Prédire et traiter les formes graves de COVID-19 à l'aide d'un test fonctionnel explorant la réponse interferon
Projet du Professeur SEITZ-POLSKI
Immunologiste
CONTEXTE : Le Pr Barbara Seitz-Polski dirige au sein du service d’Immunologie du CHU de Nice, l’unité de recherche clinique de la Côte d’Azur. Cette unité, située à l’hôpital de l’Archet, est au coeur des services qui accueillent depuis le début de la crise sanitaire les patients atteints de COVID-19 : les services des maladies infectieuses et de réanimation médicale. Il dispose d’un plateau technique permettant de couvrir l’ensemble des champs de l’immunologie (cytométrie de flux, séquençage par NGS…). Cette position et les liens très étroits entre ces trois services ont permis de mettre en place des projets ambitieux financés par l’Agence Nationale de la Recherche autour de la réponse immunitaire durant la crise sanitaire liée au COVID-19. Ces projets ont abouti à de nombreuses publications scientifiques de haut niveau. Ces travaux sont soutenus par le Ministère de la Santé et des Solidarités et co-financés par la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS).
LE PROJET : Les interferons sont des molécules produites par les cellules de l’immunité qui permettent de lutter contre différents pathogènes et notamment contre les virus. Ces molécules, produites dans un premier temps par les cellules de l’immunité innée, sont capables de détruire directement les virus. Elles participent ensuite à la mise en place d’une réponse immunitaire cellulaire avec l’activation des lymphocytes T, qui vont pourvoir détruire les cellules infectées par les virus. Une fois le virus éliminé, ces molécules vont être capables d’activer des lymphocytes T régulateurs permettant de limiter la réponse inflammatoire.
À l’aide d’un test fonctionnel, qui permet à partir d’une simple prise de sang de mesurer la capacité fonctionnelle d’un individu à produire de l’interferon, nous avons pu démontrer qu’un déficit de la réponse interferon de type I et II était associé aux formes graves de COVID-19. Nous avons défini des seuils en-dessous desquels les patients présentent un risque de formes graves de 40 % à 10 jours de la prise en charge. Ce déficit en interferon est à l’origine d’une mauvaise
élimination du virus qui induit la phase inflammatoire à l’origine des lésions de COVID-19. De nombreuses publications ont confirmé ces résultats.
Plusieurs causes ont été identifiées pour expliquer cette baisse de production d’interferon dans les COVID graves :
› des facteurs génétiques,
› la production d’anticorps anti-interferon,
› l’action de protéines virales pour bloquer à différents niveaux la production d’interferon, › l’âge et de nombreuses co-morbidités comme l’insuffisance rénale chroniques, certaines maladies autoimmunes et la survenue d’un cancer métastatique (résultats obtenus par notre équipe).
Nous avons testé différents médicaments in vitro afin de cibler des traitements capables de restaurer la production d’interferon de type II en limitant la production de cytokines de l’inflammation. Nous avons démontré qu’un traitement par interferon-α ou β est capable de restaurer cette réponse interferon sans induire de réponse inflammatoire. Ces molécules sont actuellement en cours de validation en phase clinique dans le COVID. Nous souhaitons cibler à l’aide de notre test au moment de la PCR, les patients qui bénéficieraient de ce type de traitement : si le test montre un taux insuffisant, le patient recevra ce traitement spécifique.
OBJECTIFS : Nous souhaitons démontrer qu’un traitement ciblé par interferon-β inhalé au moment du diagnostic de COVID-19 permettrait de restaurer une réponse lymphocytaire en limitant l’inflammation et le recours à l’oxygénothérapie.
BÉNÉFICIAIRES : Sur la base de nos résultats précédents, nous avons calculé que nous devons traiter 40 patients à risque de formes graves (vs un groupe contrôle non traité) par interferon pour démontrer l’intérêt de ce traitement.
80 patients à risque de COVID grave (présentant un taux faible d’interfon de type II après stimulation) seront inclus et randomisés dans cette étude.
INNOVATION : Ce projet est le seul à proposer de façon ciblée un traitement par interferon au patients COVID-19.
CALENDRIER PRÉVISIONNEL :
› Durée des inclusions : sur la base des études en cours nous pouvons inclure via les laboratoires
Cerballiance 5 patients par semaine remplissant nos critères d’inclusion, soit 160 semaines (4 mois) pour inclure les 80 patients nécessaires pour démontrer notre hypothèse.
› Analyse des résultats et valorisation : 2 mois.
BUDGET RECHERCHÉ : 215 500 euros
Immunologiste
CONTEXTE : Le Pr Barbara Seitz-Polski dirige au sein du service d’Immunologie du CHU de Nice, l’unité de recherche clinique de la Côte d’Azur. Cette unité, située à l’hôpital de l’Archet, est au coeur des services qui accueillent depuis le début de la crise sanitaire les patients atteints de COVID-19 : les services des maladies infectieuses et de réanimation médicale. Il dispose d’un plateau technique permettant de couvrir l’ensemble des champs de l’immunologie (cytométrie de flux, séquençage par NGS…). Cette position et les liens très étroits entre ces trois services ont permis de mettre en place des projets ambitieux financés par l’Agence Nationale de la Recherche autour de la réponse immunitaire durant la crise sanitaire liée au COVID-19. Ces projets ont abouti à de nombreuses publications scientifiques de haut niveau. Ces travaux sont soutenus par le Ministère de la Santé et des Solidarités et co-financés par la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS).
LE PROJET : Les interferons sont des molécules produites par les cellules de l’immunité qui permettent de lutter contre différents pathogènes et notamment contre les virus. Ces molécules, produites dans un premier temps par les cellules de l’immunité innée, sont capables de détruire directement les virus. Elles participent ensuite à la mise en place d’une réponse immunitaire cellulaire avec l’activation des lymphocytes T, qui vont pourvoir détruire les cellules infectées par les virus. Une fois le virus éliminé, ces molécules vont être capables d’activer des lymphocytes T régulateurs permettant de limiter la réponse inflammatoire.
À l’aide d’un test fonctionnel, qui permet à partir d’une simple prise de sang de mesurer la capacité fonctionnelle d’un individu à produire de l’interferon, nous avons pu démontrer qu’un déficit de la réponse interferon de type I et II était associé aux formes graves de COVID-19. Nous avons défini des seuils en-dessous desquels les patients présentent un risque de formes graves de 40 % à 10 jours de la prise en charge. Ce déficit en interferon est à l’origine d’une mauvaise
élimination du virus qui induit la phase inflammatoire à l’origine des lésions de COVID-19. De nombreuses publications ont confirmé ces résultats.
Plusieurs causes ont été identifiées pour expliquer cette baisse de production d’interferon dans les COVID graves :
› des facteurs génétiques,
› la production d’anticorps anti-interferon,
› l’action de protéines virales pour bloquer à différents niveaux la production d’interferon, › l’âge et de nombreuses co-morbidités comme l’insuffisance rénale chroniques, certaines maladies autoimmunes et la survenue d’un cancer métastatique (résultats obtenus par notre équipe).
Nous avons testé différents médicaments in vitro afin de cibler des traitements capables de restaurer la production d’interferon de type II en limitant la production de cytokines de l’inflammation. Nous avons démontré qu’un traitement par interferon-α ou β est capable de restaurer cette réponse interferon sans induire de réponse inflammatoire. Ces molécules sont actuellement en cours de validation en phase clinique dans le COVID. Nous souhaitons cibler à l’aide de notre test au moment de la PCR, les patients qui bénéficieraient de ce type de traitement : si le test montre un taux insuffisant, le patient recevra ce traitement spécifique.
OBJECTIFS : Nous souhaitons démontrer qu’un traitement ciblé par interferon-β inhalé au moment du diagnostic de COVID-19 permettrait de restaurer une réponse lymphocytaire en limitant l’inflammation et le recours à l’oxygénothérapie.
BÉNÉFICIAIRES : Sur la base de nos résultats précédents, nous avons calculé que nous devons traiter 40 patients à risque de formes graves (vs un groupe contrôle non traité) par interferon pour démontrer l’intérêt de ce traitement.
80 patients à risque de COVID grave (présentant un taux faible d’interfon de type II après stimulation) seront inclus et randomisés dans cette étude.
INNOVATION : Ce projet est le seul à proposer de façon ciblée un traitement par interferon au patients COVID-19.
CALENDRIER PRÉVISIONNEL :
› Durée des inclusions : sur la base des études en cours nous pouvons inclure via les laboratoires
Cerballiance 5 patients par semaine remplissant nos critères d’inclusion, soit 160 semaines (4 mois) pour inclure les 80 patients nécessaires pour démontrer notre hypothèse.
› Analyse des résultats et valorisation : 2 mois.
BUDGET RECHERCHÉ : 215 500 euros